Při léčbě maligního (zhoubného) onemocnění orofaryngu navazuje na chirurgickou léčbu jako další onkologický léčebný postup radioterapie. Ta je často doprovázena výskytem akutních vedlejších nežádoucích účinků (mukositida, dermatitida), ale i pozdními komplikacemi, z nichž nejzávažnější je osteoradionekrosa (dále ORN) dolní čelisti.

Léčba této komplikace je obvykle zdlouhavá a často jediným možným řešením je resekce (odstranění) postižené části čelisti.

V literatuře se udává incidence této komplikace u 4 - 44% , na naší klinice se vyskytovala v předchozích letech zhruba u 30% takto operovaných pacientů. Maximum výskytu ORN je v prvních 3 měsících po ukončení ozáření.

ORN významně zhoršuje kvalitu života pacienta i jeho celkový stav, výrazně prodlužuje dobu léčení a zvyšuje její nákladnost. Dosud neexistuje účinná prevence a kauzální terapie této postradiační komplikace.

Ve své práci předkládáme první zkušenosti s preparátem Wobenzym  jako radioprotektivem. Byl podáván u pacientů s maligním nádorem orofaryngu po provedené bukofaryngotomii s mandibulotomií a osteosyntézou a s následnou pooperační radioterapií.

Materiál a metodika

V průběhu roku 1997 bylo na ORL klinice 1.LF UK v Praze hospitalizováno celkem 28 pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem orofaryngu. Do studie, která probíhala od ledna 1997 do ledna 1998 bylo zařazeno celkem 10 pacientů. Průměrný věk pacientů byl 52,6 roku (rozmezí 40-72 let).

Pacienti byli ozařováni Co60, průměrná dávka na oblast primárního nádoru byla 53.6 Gy (rozmezí 50 - 60,4 Gy). Radioterapie byla provedena v průběhu 5 - 9 týdnů (průměr 7,2 týdne) - viz tabulka č.3 a 4.

Preparát Wobenzym je vyvážená směs hydrolytických enzymů ze zvířecích pankreatů a tropického ovoce (ananas a papája). Ve směsi převažují enzymy proteolytické (proteinázy) a navíc je doplněna flavonoidem rutosidem. Wobenzym  jsme podávali v dávce 3x5 tbl. denně. Aplikace byla zahájena 14 dní před zahájením radioterapie, pokračovala v jejím průběhu a dále ještě 6 týdnů po ukončení ozáření, kdy jsme předpokládali dobíhání změn navozených radioterapií. V průběhu radioterapie pacienti docházeli na kontroly po 2 týdnech. Po ukončení ozáření jsme je kontrolovali ještě další 3 měsíce (po 3 týdnech), kdy je popisováno maximum výskytu ORN.

Hodnotili jsme hojení jizvy, stav sliznic a pokožky v ozařované oblasti (podle stupnice WHO), pátrali jsme po eventuelních příznacích počínající ORN.

Před zahájením studie a při jejím ukončení byl proveden panoramatický snímek dolní čelisti.

Výsledky

U žádného z pacientů se do ukončení sledování neobjevily klinické ani rtg známky ORN. Přesto, že jsme u 2 pacientů prokázali na rtg snímku prasknutí fixační dlahy v průběhu záření, nedošlo ke komplikacím hojení čelisti po mandibulotomii.

Postiradiační mukositida byla u 1 pacienta 1. stupně u 6 pacientů (60%) 2. stupně, u 3 pacientů (30%) 3. stupně.

Postiradiační dermatitida byla u většiny pacientů (8 = 80%) 2. stupně a pouze u 2 (20%) 3. stupně. U žádného pacienta nebylo nutné přerušit záření pro mukositidu či dermatitidu.

Laboratorní vyšetření byla v mezích referenčních hodnot.

Diskuse

Obecně základním mechanismem vzniku postiradiačních komplikací je zánět jako reakce organismu na fyzikální působení. V jeho rámci se rozvíjí otok se zhoršenou perfúzí tkání. Dochází pak ke tvorbě mikrotrombů ve finálním cévním řečišti a k fibrotickým změnám ve stěně cév i v intersticiální tkáni.

Mandibulotomie s osteosyntézou jsou významným zásahem do struktury a metabolismu kosti. Následná radiace je zde faktorem, který dále zhoršuje vaskularizaci kosti již změněnou předcházejícím operačním výkonem. Histologické preparáty kosti postižené ORN ukazují vaskulární změny ve smyslu endarteritidy, hyalinizace a trombóz. Je snížen počet osteocytů a osteoblastů, kostní dřeň je tukově degenerována, nacházejí se fibrózní změny v periostu (Altman). Radiace tedy vede ke vzniku hypoxické a hypovaskulární tkáně se sníženou buněčností a zhoršenou schopností hojení.

Výskyt ORN je variabilní. Bedwinek ji pozoroval ve 14 % u 381 pacientů, ale nenacházel ORN u pacientů, kteří byli ozářeni nižší dávkou než 60 Gy. Naproti tomu Heumer pozoroval výskyt ORN ve 37%. V souboru pacientů, kteří byli operováni a ozařováni na naší klinice v letech 1993 - 95 byla incidence ORN 27,3% (6 pacientů z 22). Na rozdíl od Bedwineka jsme ji však nalézali i u pacientů ozářených menší dávkou než 60 Gy.

Na druhé straně je známé příznivé působení systémové enzymoterapie u zánětů nejrůznějšího původu. Její efekt antiedematózní, fibrinolytický a trombolytický podporuje úpravu mikrocirkulace v zánětem postižené tkáni, zlepšuje zásobení kyslíkem a živinami a tím napomáhá její úspěšné reparaci. Proteolytické enzymy zároveň urychlují degradaci buněčného detritu, mediátorů zánětu a nežádoucích imunokomplexů. Imunomodulační působení enzymů v rámci buněčné a humorální imunity rovněž pozitivně ovlivňuje průběh zánětu. Také je prokázána zvýšená penetrace antibiotik do cílových tkání, jsou-li podávána současně s některými proteinázami (bromelain, trypsin). Významný je i sekundárně analgetický vliv preparátů systémové enzymoterapie. V preparátech Wobenzymâ a Phlogenzymâ potencuje antiedematózní efekt flavonoid rutosid.

Radioprotektivní efekt systémové enzymoterapie byl dokázán v experimentech na zvířatech (Barth, Graebner 1964) i v randomizovaných prospektivních studiích. Beaufort a Streichhan (1991) prokázali zlepšenou toleranci radioterapie u pacientů ozářených pro karcinomy v abdominální oblasti, kteří současně s radioterapií dostávali enzymoterapii. Ve Vinzenzově studii (1992) byl nižší výskyt závažnějších stupňů postiradiační mukositidy u pacientů, kteří dostávali enzymy v průběhu ozařování pro maligní tumory v oblasti hlavy a krku.

Na našem pracovišti jsme preparát Wobenzym  nejprve vyzkoušeli v terapii u 3 pacientů s ORN dolní čelisti komplikovanou osteokutánní píštělí, která se vyskytla po ukončení radioterapie. Wobenzymâ (3 x 5 tbl denně) jsme kombinovali s Dalacinem (4 x 300 mg denně) po dobu 6 týdnů. Během léčby došlo postupně k ústupu exsudace a uzavření zevní píštěle, takže nebylo nutné provést chirurgickou revizi s eventuelní resekcí dolní čelisti.

Na podkladě těchto příznivých zkušeností a výše citovaných literárních údajů jsme se rozhodli uskutečnit pilotní studii, která je předmětem našeho sdělení. Domnívali jsme se, že zahájení podávání Wobenzymu  již v pooperačním období by mohlo urychlit hojení osteosyntézy a tím snížit vulnerabilitu ozařovaných tkání. Dále v průběhu ozáření jsme očekávali zmírnění nežádoucích zánětlivých změn navozených radioterapií, které přispívají k vzniku ORN. Podávání Wobenzymu jsme prolongovali po ukončení ozáření, abychom ovlivnili i dobíhající postradiační změny ve tkáních.

U všech zařazených pacientů se nám podařilo vzniku ORN předejít, ale je otázkou, zda by u některých, kde přetrvávají určité postradiační obtíže, nebylo vhodné v aplikaci Wobenzymu  pokračovat ještě déle.

Závěr

Všichni víme, že časné i pozdní nežádoucí účinky radioterapie významně ovlivňují celkový stav pacienta a zhoršují kvalitu jeho života. Zatím neznáme jejich účinnou prevenci ani kauzální terapii. Víme, že mohou podstatně komplikovat jinak úspěšnou léčbu zhoubného nádorového onemocnění. Mohou ji také významně prodloužit a značně zvýšit její finanční náročnost. Jmenujme například náklady na parenterální výživu, antibiotika, obvazový materiál, prodloužení hospitalizace, někdy i na nevyhnutelný další operační výkon.

Naše první zkušenosti s užitím Wobenzymu  v terapii i prevenci ORNhodnotíme jako dobré. Jsme si pochopitelně vědomi malého počtu pacientů v našem souboru, ale získané pozitivní výsledky a literární údaje by měly být výzvou i pro další pracoviště, která se zabývají touto problematikou, k jejich ověření.

Současné změny v preskripci Wobenzymu  umožňují jeho použití i u onkologických pacientů s tumory v orofaciální oblasti.

Lukáš J., Betka J., Klozar J., Taudy M.

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK Praha

Otorinolaryng. + Foniat. 1999, Roč. 48, č. 1, str. 14-17 - ISSN 1210-7867